Nieuwe klasse antibiotica ontdekt

[Beresteyn]

​De afgelopen vijftig jaar is er, ondanks uitvoerig onderzoek, geen nieuwe klasse antibiotica ontdekt en goedgekeurd. Tegelijkertijd worden wel steeds meer bacteriestammen resistent tegen de reguliere antibiotica, een evolutionair proces dat versneld wordt door overmatig en verkeerd gebruik binnen de geneeskunde en de landbouwsector. In een recent onderzoek is er een nieuw molecuul ontdekt dat mogelijk tegen Gram-negatieve bacteriën ingezet kan worden.
 
De meeste antibiotica doden bacteriën door diens celwand te verzwakken of door de productie van bepaalde eiwitten te voorkomen. Sommige bacteriën zijn over de tijd geëvolueerd en resistent geworden tegen de reguliere antibiotica. Omdat antibiotica op grote schaal wordt toegepast, sterven niet-resistente stammen op den duur uit terwijl de resistente stammen de kans krijgen zich te verspreiden en te overleven. Dit lijkt onschuldig, maar kan er in de toekomst voor zorgen dat keelontstekingen en urineweginfecties mogelijk serieuze, dodelijke ziekten kunnen worden. Vooral Gram-negatieve bacteriën zijn lastig te verslaan omdat ze twee onderscheiden buitenmembranen bevatten. Door de eigenschappen van deze membranen zijn de bacteriën goed in staat zichzelf te beschermen tegen de effecten van antibiotica. 
 
Het potentieel nieuwe antibioticum, genaamd G0775, gebruikt een andere tactiek dan de reguliere antibiotica. Het inhibeert het enzym bacterieel type I signal peptidase (SPase) in het celmembraan (Afb. 1), wat normaal de bacterie helpt om eiwitten uit te scheiden. Als SPase geblokkeerd is, zullen de uit te scheiden eiwitten accumuleren in het celmembraan en zal er uiteindelijk voor zorgen dat het celmembraan uitbarst. Dit uitbarsten heeft tot gevolg dat de bacterie dood gaat.
 

1-s2 2533 keer bekeken

Afbeelding 1. Grafisch overzicht van de inhibitie van bacterieel type I signal peptidase.
Bron: Craney & Romesberg (2015). Bioorg Med Chem Lett, 25(21), 4761-66.
 
In onderzoek in verschillende modellen, zoals gekweekte cellen en muizen, doodde het molecuul verscheidene Gram-negatieve bacteriën, waaronder de poepbacterie E. coli en de ziekenhuisbacteriën <i>​K. pneumoniae</i> en P. aeruginosa. Ook blijkt het molecuul in staat om stammen te elimineren die resistent zijn tegen meerdere antibiotica soorten. Bovendien schijnt de kans op spontane resistentie tegen G0775 laag te zijn.
 
Het molecuul kan momenteel nog niet toegepast worden op mensen en kan eigenlijk nog geen antibioticum genoemd worden. Voordat dat zover is zullen er waarschijnlijk eerst nog aanvullende preklinische onderzoeken en daarna clinical trials gedaan moeten worden. Daarnaast zal het geen permanente oplossing bieden voor de groeiende problematiek van antibiotica resistentie. Zodra dit molecuul op grote schaal toegepast wordt, zullen er bacteriestammen zijn die middels willekeurige mutatie (evolutie) resistentie opbouwen en daardoor kans krijgen zich te verspreiden en te overleven. Maar voor nu is het een grote stap in de goede richting en hebben we binnenkort mogelijk een nieuw antibioticum waarmee we de problemen ten gevolge van resistentie (tijdelijk) de halt kunnen toeroepen.
 
Meer lezen hierover?

• Het artikel in Nature (of klik hier voor gratis online access naar het volledige artikel via Springer Nature ShardIt);
• Interview met twee auteurs van het artikel.

[Benm]

Waarom zou de kans op resistentie uberhaupt laag zijn?
 
Uiteraard is het goed nieuws een middel te hebben waarbij bestaande resistentie geen rol speelt, maar die resistentie zal zich uiteindelijk toch wel ontwikkelen, zoals gesteld desnoods via spontane mutatie. 
 
Persoonlijk ben ik benieuwder naar onderzoeksresultaten rond fagen in humaan medisch gebruik. Het voordeel van fagen is dat je ze in vitro kunt laten evolueren tegen hun gastheer-bacterie, ook als die bacterie een of ander verdedigingsmechanisme tegen de faag ontwikkeld heeft. Dat is feitelijk een kwestie van in petrischaaltjes de resistente bacterie blootstellen aan de faag,  die daar kan evolueren (eventueel met wat hulp) om de resistentie te overkomen. 
 
Helaas wordt deze aanpak relatief weinig onderzocht, wellicht omdat het lastig is eraan te verdienen (kun je een faag patenteren? en geldt dat patent ook voor mutanten? etc?). Voor commerciele toepassing moet je onderhand naar Georgie - prima land verder, maar wel bijzonder om min of meer het kenniscentrum van de wereld te zijn op zo'n gebied. 

[Papatom]

Het zou mooi zijn als het zou werken. Maaarr er zijn talloze stoffen die bacterien doden. Deze stoffen zijn bijna altijd ook schadelijk voor de mens. Het meest extreem is zwavelzuur of zo. Ik sta daarom altijd een beetje sceptisch tegenover dit soort berichten. Het onderzoek met fagen vind ik persoonlijk de moeite waard. Maar het grote geldverdienen is hier lastig. Dat zal inderdaad 1 van de redenen zijn waarom het hier niet wordt gedaan maar wel in een arm land zoals Georgie.

[Benm]

Uiteraard moet het relatief onschadelijk zijn voor de cellen van de mens, maar dat lijkt me hier wel het geval: Als de inhibitie van dat enzym specifiek is, en mensen het enzym niet (nodig) hebben, ben je al een eind op weg natuurlijk. Veiligheid zal verder uit tests en trials moeten blijken. Verder is de vraag natuurlijk ook hoe je het kunt toedienen: als tablet, of alleen via injectie etc. 
 
Fagen hebben naar mijn idee het voordeel dat het ook evoluerende organismen zijn (voor zover je een faag of virus een organisme wilt noemen). Nadeel is wellicht dat het niet breed-spectrum werkt en je voor een specifieke infectie een specifieke faag moet vinden die de bacterie in kwestie omlegt. Dat is bewerkelijker dan gewoon een tablet van het een of ander voorschrijven, maar op lange termijn wellicht een stuk beter vol te houden dan hoe we nu min of meer 'met hagel schieten' op soms tamelijk onschuldige bacteriele infecties. 

[Beresteyn]

Het probleem met fagen is dat er nog relatief weinig over bekend is, juist vanwege de ontdekking, opkomst en het succes van antibiotica. Destijds is het onderzoek naar fagen nagenoeg stilgelegd. Toen antibioticaresistentie een groeiend probleem werd en er maar geen alternatief gevonden kon worden, is dit onderzoek en de discussie over de toepasbaarheid voor de mens weer op gang gekomen.
 
Een ander probleem met fagen is dat er vele verschillende varianten zijn. Er is niet iets zoals 'de faag', vergelijkbaar met kanker. Mensen roepen regelmatig dat het onmogelijk is dat er, na al die decennia van onderzoek en al die miljarden euro's en dollars, nog steeds geen significante doorbraken zijn geweest voor medicijnen tegen 'kanker'. Kanker is een verzamelnaam voor allerlei verschillende varianten die benoemd worden naar de locatie waar de ziekte zich primair laat zien.  Longkanker is bijvoorbeeld niet hetzelfde als darmkanker. Een ook binnen zo'n groep als longkanker heb je verschillende varianten door verschillende combinaties aan gemuteerde genen. 
 
Fagen zijn in principe niet veel anders: iedere (sub)type heeft diens individuele eigenschappen, effectiviteit tegen bepaalde ziekten, etc. Maar ook blijkt uit onderzoek dat niet iedere faag hetzelfde effect heeft in verschillende personen. Zo kan faag A in persoon A wel effect hebben maar faag B niet, terwijl faag B in persoon B juist wel een effect heeft tegen diezelfde ziekte en faag A niet. Hoe dat komt is onbekend. 
 
Als er veel onbekend is over een geneesmiddel gaat geen enkele autoriteit met een beetje zelfrespect zoiets goedkeuren. Als er wel bewijs is voor de effectiviteit (en natuurlijk veiligheid), dan kan daar verandering in komen. Tot die tijd staat het natuurlijk iedereen vrij om af te reizen naar Georgië om daar een dergelijke kuur te ondergaan.