Twee vragen over T3 en T4

[PhilipVoets]

Dag, ik heb (weer, haha) twee schildklierhormoon-gerelateerde scheikundige vragen:

1. De halfwaardetijd van T4 (tyrosinederivaat met vier gekoppelde jodiumgroepen) heeft een halfwaardetijd van ongeveer vijf dagen, ruim tweemaal zo lang als die van T3 (structuur zoals T4, maar dan met drie jodiumgroepen); klopt het dat die extra jodiumgroep T4 lipofieler maakt dan T3? Dat zou betere diffusie naar vetrijke weefsels en daarmee hoger verdelingsvolume en langere halfwaardetijd verklaren. Overigens is de receptoraffiniteit van T4 dan weer kleiner dan die van T3, maar dat zou met sterische hindering door de grote jodiumgroep komen
2. Ik vond dat de elektronegativiteit van jodium niet wezenlijk anders is dan die van koolstof. Als dit klopt, hoe polariseert jodium dan in T3 en T4 deze C-I-bindingen (ervan uitgaand dat I en C ongeveer even hard aan de elektronen trekken)? Speelt de elektronenverdeling van de benzeenring hier nog een rol in?

Ik hoor het graag terug! Dank alvast!

[Marko]

1. Het extra I-atoom maakt T4 zeker lipofieler; maar zou het hier niet ook gewoon een kwestie van affiniteit kunnen zijn; in dit geval met de dejodinases?
2. De C-I binding is niet polair; maar door de veelheid aan elektronen is deze binding wel goed polariseerbaar. De structuur van de benzeenring speelt waarschijnlijk ook een rol: in houtje-touwtje-termen zou je kunnen zeggen: het is een aromaat, dus de elektronen zijn al heel erg uitgesmeerd. Dat maakt het ook gemakkelijker om (veranderingen in) de ladingsverdeling in de omgeving op te vangen.

T4 is daardoor minder polair en beter polariseerbaar dan T3, en daardoor minder oplosbaar in water, en mogelijk beter oplosbaar in vet. In ieder geval zal de balans vet/water doorslaan richting vet, dus de stof is lipofieler.

[PhilipVoets]

Dag Marko,

Dank! Mogelijk (waarschijnlijk) misinterpreteer ik je antwoord in mijn eerdere topic over lipofilie en polariseerbarheid, waarin je als voorbeeld een molecuul met C-F-binding noemde en uitgelegde dat door de sterke aantrekking/elektronegativiteit van het halogeen F op de elektronenwolk van het desbetreffende molecuul deze minder polariseerbaar werd en dus minder “flexibel” en minder in staat om interacties aan te gaan met omringende moleculen, zoals water. Dat zou concreet leiden tot meer lipofilie (wat in de praktijk ook wordt waargenomen, volgens mij, e.g., gehalogeneerd dexamethason (vrij lipofiel) versus halogeenloos hydrocortison (minder lipofiel)). Wat mij dan wat tegenintuïtief lijkt in wat je hierboven noemt, is dat er bij de C-I-bindingen juist sprake is van goede polariseerbaarheid en dus (zou ik denken) makkelijke interactie met omringende moleculen, zoals water. Wat maakt dan dat een goed polariseerbaar molecuul als T3 of T4 toch sterk lipofiel blijkt te zijn? Bij C-F zou juist het gebrek aan polariseerbaarheid de lipofilie vergroten. Nogmaals, waarschijnlijk misinterpreteer in je eerdere antwoord, dus toelichting is zeer welkom, haha!

Overigens kan ik me inderdaad goed voorstellen dat verschil in affiniteit voor dejodinases een rol speelt bij het verschil in klaring, maar vaak wordt vooral het verdelingsvolume (dat groter wordt hoe lipofieler het molecuul) gezien als belangrijkste determinant, dus mij lijkt dat daar de oplossing zit. Volgens mij zijn dejodinases vooral zeer lokaal op weefselniveau actief om de lokale hoeveelheid biologisch veel actiever T3 uit de grote bulk aan T4 te finetunen per weefsel

[PhilipVoets]

Klein addendum: of heeft de grootte van de I-groepen hier iets mee te maken? Dat de elektronenwolk op een of andere manier “onhandig gepositioneerd” zit in de C-I-binding om interacties met water aan te gaan? Er ontstaat volgens mij ook zo’n “sigma hole” die nodig is voor de halogeenbruggen/binding aan de pocket van schildklierhormoonreceptor.
Het valt nog niet mee om -zij het met enige basis in de scheikunde- de gedetailleerde (kwantummechanische?) overwegingen van de organische chemie helemaal te duiden, haha!

[Marko]

Hoi Philip,

Als je vergelijkt met een C-H binding: C-F maakt dat stuk van het molecuul meer polair maar dat stuk, en ook het omringende deel, minder polariseerbaar. C-I maakt het molecuul minder polair maar meer polariseerbaar.

Beide extremen zijn niet gunstig voor de interactie met water.

En dan is er nog het effect van grootte. Het I-atoom is zelf relatief groot, terwijl een watermolecuul erg klein. Je moet dus veel watermoleculen verplaatsen om een I-atoom een plekje te geven, en ook dat is, entropisch gezien, niet gunstig.


Maar het blijven lastige redeneringen, en heel eerlijk gezegd wordt er binnen de organische chemie ook wel vaak naaar een antwoord toe geredeneerd. Pas later blijkt dan (vaak) dat die redenering inderdaad wel klopt met kwantummechanische / DFT berekeningen.

[PhilipVoets]

Bedankt! Dus alle veranderingen van polariseerbaarheid (hetzij toename, hetzij afname) t.o.v. de reguliere koolwaterstofbinding bemoeilijkt de interactie met water. Helder(der)!

[Marko]

Niet helemaal. Het gaat om de combinatie polariteit en polariseerbaarheid. En voor de volledigheid, ook nog waterstofbrug-interacties.

Uiteindelijk gaat het om de totale verandering van al die parameters,. Ik verwijs graag naar het model van Hansen voor oplosbaarheid voor meer info.

En daarbij moet je dan niet alleen kijken naar het effect richting water, maar ook richting vet. Als de oplosbaarheid in beide media verslechtert, maar in water meer dan in vet, zal een stof toch meer geneigd zijn zich in vet te begeven.

[PhilipVoets]

Mag je dan stellen dat de verandering in polariseerbaarheid door gekoppelde halogenen de London-krachten, die nodig zijn voor onderlinge aantrekking van apolaire moleculen (zoals vetten), doet toenemen en dat dit bijdraagt aan de toename in lipofilie van gehalogeneerde moleculen (samen met verminderd vermogen om interacties met water aan te gaan)?